Kolesterol ve Steroid Metabolizması Biyokimya Ders Notu / Tıp Fakültesi Dönem 2

---

NOT: Yukarıda Zenginleştirilmiş metin görümündeki PDF halinden okumanızı tavsiye ediyorum. Microsoft Word’te kullanılan bir takım elementler WordPress Editörde desteklenmediği için alttaki yazı düz yazı şeklinde görülmektedir. Lütfen PDF’teki resim şeklinde okuyunuz bu düz yazı kısmı Arama Motorları için eklenmiştir.

---

3-Lipitlerin Sindirimi

• Yetişkin bir kişi diyetle en fazla Triaçigliserol alır.
• Triaçigliserol : Depo enerjiyi temsil eden lipit molekülleri.
• Lipitlerin sindirimi midede başlar.

Yağların Sindiriminde görevli enzimler:

Lingual Lipaz→ Aside dayanaıklı. ☆

Gastrik Lipaz→ Aside dayanıksız. ☆

Gastrik Lipaz yenidoğan döneminde süt lipitlerinin sindiriminde görevlidir. ☆

Emülsifikasyon İşlemleri:

Safra tuzlarının etkisiyle yağ asitlerinin suda çözünürülüğünü artırır.

Bağırsağın mekanık karıştırıcı etkisi ile yağların yüzey alanını artırır.

Diyetle aldığımız lipitler : Triaçigliseroller , serbest yağ asitleri , kolesterol esteri , fosfolipit

• Öncelikle bağırsak lümeninden bağırsak hücresine almak için yağ asitleri kopartılıp yağları küçültür ve içeri alır. İçeride tekrar eski haline getirilip dolaşıma verilir.

Pankreatik Lipaz , Kolipaz’ın yardımıyla diyetsel trigliseritlerin 1. Ve 3. Karbonundaki yağ asitleri kopartılır (Triaçigliserol) (İnce Bağırsak lümeninde bunu yapar)

☆Pankreatik Lipaz→ İnce Bağırsak lümeninde Triaçigliserollerin hidrolizinde kullanılan enzim.

☆Kolipaza ihtiyaç duyar.

☆Kolesterol Esteraz→Kolesterol esterlerini hidroliz eder yani kolesterol esterinden yağ asitini kopartır sonucunda serbest kolesterol ve serbest yağ asidi oluşur.

• Fosfolipitlerde 1. Ve 2. Pozisyonda y.a’leri bulunur . 3.pozisyonda fosfat bağlıdır.
• Fosfolipaz A2→ Fosfolipitlerde 2 pozisyondaki yağ asitlerini kopartır. Oluşan yapıza lizofosfolipit adı verilir. Bu serbest y.a çıktıktan sonra kalan formudur.
• Lizofosfolipaz gelip Lizofosfolipit’teki 1 pozisyondaki y.a’ni kopartır.
• Böylece son durumda 2 serbest y.a ve gliserol bazı oluşur ve gliserol bazı feçesle atılır.
• Fosfolipaz A2 ve lizofosfolipaz → Pankres enzimleridir.

Lipitlerin Yıkım Ürünleri:

• Serbest yağ asitleri
• Serbest Kolesterol Miçel oluşturulur → Bağırsak hücresince pasif difüzyonla alınır.
• Monoaçilgliserol

12C Altı kısa ve orta zincirli yağ asitleri → albumine bağlanıp dolaşımla direkt karaciğere gider.

12 C Üstü uzun ve orta zincirli yağ asitleri.

Triaçigliserol ve Kolesterolün Yeniden Esterleşmesi

• Triaçigliserol ve Kolesterol bağırsak hücresinde yeniden esterleştirilir.Yani yağ asitleri tekrar bağlanır.
• Öncelikle y.a’lerinin aktive edilmesi gerekir . (Bunlar uzun zincirli yağ asitleridir )

FFA (yağ asidi ) Açil Koa → Yağ asitlerinin aktivasyonu

Tiyokinyaz

Serbest Kolestrol Kolestrol Esteri

MAG (Monoaçilgliserol) TAG (Triaçigliserol)

• Yağ asitlerini atkive eden enzim Açil Koa Sentetaz (Tiyokinaz) → bu aktivasyonda 2 fosfat bağı parçalanır (2 fosfat bağı maliyeti vardır)
• Yeniden esterleşme Düz ER’de gerçekleşir

12C’dan büyük y.a → bunlar dolaşıma verilip albumin ile KC’gider

12C’dan küçük y.a

Serbest kolestrol

Monoaçilgliserol

Gliserol bazı → feçeşle atılır

TAG

Kolestrol Esteri bunlar yıkılınca oluşanlar

Fosfolipit

 

Pasif difüzyonla hücre içine alınır.

Şilomikronun yapısında serbest y.a’i yoktur

Lipoporteinlerin yapısında serbest y.a’i yoktur.

Serbest y.a’leri zincir uzunluğundan bağımsız olarak albumin ile taşınır.

Apo B48 → gER’de sentezlenir , düzER’ye gelir ve burada şilomikronun yapısına katılır.

Apo B48→Şilomikronun bağırsaktan dolaşıma dağılmasını sağlar.

Eksikliğinde konjenital abetalipoproteinemi görülür , Şilomikron bağırsakta , VLDL Karaciğer’de birikir.

Mikrozomal TAG Transfer Proteini

Bağırsakta Apo B48 ile şilomikronu birleştirmeyi sağlar.

Karaciğer’de Apo B100 ile VLDL’yi birleştirmeyi sağlar.

Diyetle Alınan Lipitlerin Dokular Tarafından Kullanılması

Lipoprotein Lipaz → doku endotelinde heparan sülfata bağlı olarak bulunur.

Plazmanın fonksiyonel enzimidir . Yetişkin KC’i hariç hemen hemen her dokuda bulunur.

Heparin → Lipoprotein lipazin heparan sülfattan ayrılıp dolaşıma gitmesini sağlar.

• Lipoprotein Lipaz şilomikronun içindeki yağ asitlerini keser → böylece serbest yağ asidi ve serbest gliserol oluşur
• Apo C2 → Lipoprotein lipazın en önemli aktivatörüdür.
• HDL’den Apo C2 ve Apo E alınır→ bunlar sayesinde şilomikron olgunlaşır.
• Sebest gliserolü öncelikle kullanan KC ve böbrektir → buralarda glukoneogenez için kullanılır.
• Beyaz yağ doku ve iskelet kasında gliserol kinaz enzimi olmadığı için bu dokular serbest gliserolü kullanamaz
• Şilomikron kalıntısı HDL’ye Apo C2’sini geri verir. (TAG’leri kaybedince kalıntı oldu)
• Ama Apo E’yi vermez ( Çünkü kalıntılar KC’e ApoE’leri ile bağlanırlar)
• Apo E ‘Si ile KC’de reseptöre bağlanır reseptör aracılı endositozla içeri alınıp parçalanır.

Tokluk durumunda y.a’leri yağ dokuya gider burada TAG olarak depolanır.

Toklukta önce glukoz insülin aracılığıyla GLUT-4 ile hücre içine alınır → glikolizde yan yolda gliserol fosfat sentezlenir elimizde gliserol ve y.a’leri var . Y.a’lerini aktive ediyoruz.

Yağ Asiti Açilk KoA → 2 fosfat bağı maliyeti

Tiyokinaz

3 tane açil Koa + Gliserol → TAG → depolanır

Yağ Asitlerinin Yapısı

Palmitik asit → 16C’lu çift bağı yok

Linoleik Asit (Omega 6) İnsan için esansiyel

Linolenik Asit (Omega 3) yağ asitleri

Araşidonik Asit → 20C’lu çoklu doymamış bir yağ asidi.

Linoleik Asit → varsa → esansiyel değil Araşidonik

Linolenik Asit → yoksa →esansiyel Asit

Bütrik asit → şilomikronun yapısına girmezler.

Kaprik asit → direkt olarak dolaşıma çıkarlar.

Yağ Asitlerinin Sentezi

• Yağ asitlerinin başlıca sentez yeri KC’dir

Yapımında NADPH

Yıkımında NADH

• Yağ asidi sentezi tamamen sitoplazmda gerçekleşir.

Yağ Sentezi için gereken maddeler:

Mitokondiriyal Asetil Koa’nın 4 kaynağı vardır.

Pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu

Yağ asitlerinin yıkımı

Keton cisimlerinin yıkımı

Amino asitlerin yıkımı

Asetil KoA

NADPH

CO2 (Genellikle HCO3 formunda)

ATP

Sitrat:

1)TCA’da ara ürün

2)Yap sentezi için mitokondride bulunan Asetil Koa’nın C’larını sitoplazmaya taşır.

3)Yağ sentezinin düzenleyici enzimi olan Asetil Koa Karboksilazi aktive eder.

4) Glikolizin en önemli düzenleyici enzimi olan Fosfofruktokinaz-1’i inhibe eder.

• Fosfofruktokiaz-1 inhibe olunca glukoz-6-fosfat birikir → bir yan yol açılı → bu pentoz fosfat yoludur (HMY) → bu yolla NADPH sentezlenir.
• Tokluk sonrası kişide sitrat fazlaysa yağ sentezleniyor demek (fazla KH alındıysa ve sitrat artmışşa)

Asetil Koa Karboksilaz:

• Yağ sentezinin düzenleyici enzimidir.
• Koenzimi Biyotin
• Yağ asidi sentaz enzim komleksinin bir üyesi değildir.

Palmitattaki C’ların → hepsinin kaynağı Asetil Koa’dır

Palmitattaki C’ların → ilk 2’sinin direkt kaynağo Asetil Koa’dır.

Palmitattaki C’ların →diğerlerinin direkt kaynağı Malonil Koa’dır.

Asetil Koa Karboksilaz’ı aktive ve inhibe edenler:

• Asetil Koa Karboksilazın görevi yağ asidi sentaz enzim kompleksi için substrat üretmektir.

Sitrat aktive eder.

Palmitat ( son ürün) inhibe eder.

Açlıkta → insülin defosforile ederek aktive eder

→ Glukagon fosforile ederek inhibe eder.

KH’tan zengin beslenmek aktive eder.

Yağdan yoksun beslenmek inhibe eder.

Yağdan zengin beslenmek inhibe eder.

Açlık inhibe eder.

• Şilomikron ekzojen yağları taşırken.
• VLDL enodjen yağları taşır.
• Şilomikronda yağın geçmişi diyetle alınan yağ.
• VLDL’de yağın geçmişi Karbonhidrat.
• Tip 4 hiperlipidemide VLDL’ye ait trigliserit yüksektir. Tedavide KH kısıtlaması yapılır.
• Karbonhidrat kısıtlama diyetinden en fazla fayda gören hiperlipidemi → Tip 4 hiperlidemidir.

Yağ Asitlerinin Beta Oksidasyonu

Açlıka → Glukagon → Adenilatsiklaz aktivasyonu → cAMP→ Protein Kinaz A aktivasyonu → ATP bu 3 fosfatı glukagon alır.

1.fosfatı → Asetil Koa Karboksilaza verir , inhibe eder.

2.fosfatı → Hormona Duyarlı Lipaza verir , aktive eder.

3.fosfatı → Perilipine verir , yapısı değişir , perilipin açılır.

ATP

ATP

Hormona Duyarlı Lipaz

• Yağ yıkımının düzenleyici enzimidir.
• B-oksidasyon enzimi değildir.
• Yağ dokuda TAG^lerden y.a’lerini serbestleştiren enzimdir.

Açil Koa Dehidorgenaz

• B-Oksidasyonun ilk enzimi
• FADH2 üretir
• İnhibitörü hipoglisindir

B-oksidasyonun 4 aşaması:

1)Oksidasyon → 2) Hidrasyon → 3)Oksidasyon) → 4)Tiyolitik aşama

X C’lu y.a’nde C/2 kadar → Asetil Koa Oluşur

C/2-1 kadar → NADH+H , FADH2 oluşur

1 Asetil KoA için TCA’da 3 NADH+H , 1 FADH2 , 1 GTP oluşur

Örnek: 16 C’lu y.a → 16/2 → 8 tane Asetil Koa → 8 x 3 = 24 NADH+H

8 x 1 = 8 FADH2

8 x 1= 8 GTP

→16/2-1→ 7 tane NADH+H,FADH2

Toplam 24+7 = 31 NADH+H

8+7= 15 FADH2

8 GTP oluşur

Hipoglisin → Açil Koa Dehidrogenaz enziminin inhibitörüdür.

• Eritrosit
• Beyin → glukozu kullanır ,zorda kalınca (ileri açlıkta 3 gün sonra) ketonlardan enerji elde eder.
• SSS
• Böbreküstü bezi medullası

Yağ asitlerini

yakıt olarak

kullanamazlar

Karnitin Mekiği

• B-Oksidasyon tamamen mitokondride gerçekleşir.
• Y.a’leri sitoplazmada aktive edilip Açil Koa haline getirildikten sonra B-Oksidasyon için
• Karnitin mkeiği enzimleri (karnitin açill transfereaz 1 ve 2) ile mitokondri matrixine taşınır.

Karnitin mekiği enzimleri → karnitin açil transferaz 1

→ karnitin açil transferaz 2

Karnitin mekiği y.a’lerini B-Oksidasyon için sitoplazmadan mitokondri matirixine taşır.

Karnitin açil transferaz 1 enziminin inhibitörü → Malonil Koa’dır

Karnitin’in taşıdığı açildir ( y.a’dir)

Sitrat’ın taşıdığı asetildir.

Hipoglisin → Açil Koa dehirojenazi inhibe eder. → İnhibe olunca yağlar metabolize edilemez.

Tek Karbonlu Yağ Asitlerinin Oksidasyonu

• Tek karbonlu yağ asitleri Beta oksidasyonu ile yıkılınca son ürün 3 karbonlu Propiyonil Koa olur

Çift karbonlu yağ asitlerinin son ürünü→ Asetil Koa

Çift karbonlu yağ asitlerinnin TCA’’ ya girişi → Asetil Koa

Tek karbonlu  yağ asitlerinin son ürünü →  Asetil Koa ( çoğunluğu)

→ Propiyonil Koa

Tek karbonlu yağ asitlerinin TCA’ya girişi → Asetil Koa

→ Süksinil Koa

Tek karbonlu TCA’ya süksinil Koa üzerinden girmesi onlara glukoneogenez’de kullanılabilme avantajı sağlar.

B12’nin koenzimleri → 1)Deoksiadenozil kobalamin 2) Metil Kobalamin

Metilmalonil Koa mutaz

1. Metilmalonil Koa Süksinil Koa

Deoksiadenozil Kobalamin (B12)

• B12’nin Koenzimleri, reaksiyonları , bu reaksiyonlardaki substrat , ürün ve enzmler çok önemli.

 

Metiyonİn sentaz

2) Homosistein Metiyonin

UP Metil kobalamin (B12) UP Folat

Keton Cisimleri

Keton Cisimleri → Aetoasetat

→B-Hidroksibütirat

→Aseton

Keton Cisimleri enerji paketleridir.

2 Asetil Koa Asetoasetil Koa

Tiyokinaz HMG Koa

Sentaz

Asetoasetat HMG Koa

HMG Koa Liyaz

Asetoasetat öncül keton cismidir.

Asetoasettatan 3 şey yapılabilir.

1)Dolaşıma verip dokuya gider burada açılı = 2 Asetil Koa

2) Kendiliğinden dekarboksilasyonla = aseton olur → enerji değeri yok solunumla atılır.

3) NADH+H’tan e- alıp eklerim ve = B-hidroksi bütrat olur → dolaşıma verip dokuya gider → önce NDH+H tan aldığımız e- alınır asetoasetat oluşur → 2 Asetil Koa → TCA →ETZ→ATP

• e- ekleyince redükte edilir

Asetoasetat = 2 Asetil KoA Dokulardaki

B-hidroksi bütirat = 2 Asetil Koa + NADH+H Karşılıkları

(daha değerli bir keton cismi)

• Keton sentezi ve keton yıkımı mitokondrine gerçekleşir.
• Keton sentezi için öncül molekül olan Asetil Koa İçin asıl öncül olan olay yağ yıkımıdır.
• Bazı amino asitlerden de keton sentezlenebilir. Saf ketojenik aa’lerden (lösin , lizin) ve hem ketojenik hem glukojenik aa’lerde (fenilalanin, izölosin , tirozin , triptofan) keton sentezlenebilir.
• Keton cisimleri taşıyıcı olmayan suda çözünen bileşiklerdir.
• Asetoasetat öncül keton cismidir , dokudaki karşılığı 2 Asetil Koa’dır.
• Aseton enerji değer olmayan keton cismidir. AC’ler yoluyla atılır.
• B-hidroksi bütrat dominant keton cismidir , dokudaki karşılığı 2-Asetli Koa + NADH+H
• HMG Koa kolestrol ve keton sentezi için ortak moleküldür.
• Sitoplazmada sitoplazmik sentaz çalışıyorsa HMG Koa→ kolestrol oluyor.
• Mitokondride mitokondriyal sentaz çalışıyorsa HMG Koa → keton oluyor.
• HMG Koa Redüktaz → Kolestrol sentezinin düzenleyici enzimi
• Mitokondriyel HMG Koa Sentaz → Keton sentezinin düzenleyici enzimi.
• HMG Koa Liyaz → hmg Koa’dan asetoasetat oluşturan enzim.
• Keton aktivasyonunda kullanılan molekül → Süksinil Koa’dır.
• Keton aktivasyonunda görevli enzim →Tiyoforaz
• Tiyokinaz→ Y.a’lerinin aktivasyonunda görevli olan enzim → yağ asitlerini aktive eder.
• Tiyoforaz → keton yıkımının aktivasyon basamağına görevli → ketonları aktive eder.
• Tiyolaz → 2 Asetil Koadan asetoasetil Koa yapan enzim.
• Tiyoforaz enzimi ile Süksinil Koa’dan (kaynağı TCA) Koa’yı alıyoruz → Asetoasetil Koa yapıyoruz (Bu basamak keton yıkımının aktivasyon basamağı).

Süksinil Koa’dan Koa’sı alınınca süksinat oluyor.

• Karaciğer → Keton sentezler ama tiyoforaz enzimi olmadığı için ketonları kullanmaz.
• Eritrositler → mitokondrileri olmadığı için ketonlardan enerji elde edemez.
• Beyin → glukozu kullanır ama ileri açlık durumunda ketonlardan enerji elde edebilir.
• Tiyoforaz enziminin uzun adı → Süksinil Koa : Asetoasetat Koa Transferaz

Bu sayfa yazan herşey çok önemli