Take a fresh look at your lifestyle.

Porfirin ve Safra Pigmentlerinin Metabolizması Biyokimya Ders Notu / Tıp Fakültesi Dönem 2

0 159

NOT: Yukarıda Zenginleştirilmiş metin görümündeki PDF halinden okumanızı tavsiye ediyorum. Microsoft Word’te kullanılan bir takım elementler WordPress Editörde desteklenmediği için alttaki yazı düz yazı şeklinde görülmektedir. Lütfen PDF’teki resim şeklinde okuyunuz bu düz yazı kısmı Arama Motorları için eklenmiştir.


3-Porfirin ve Safra Pigmentlerinin Metabolizması

  • Porfirinler, porfirin halka sistemi içeren renkli maddelerdir
  • Eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren hemoglobinin yapısında bulunan hem, önemli bir demir-porfirin bileşiğidir Hem = Demir + Porfirin

Porfirinler: ☆☆

  • Temel yapı PORFİN’dir
  • Heterosiklik bir bileşiktir.
  • C taşıyan zincire N bağlanmasıyla oluşan zincirlerdir.
  • 5’li halka yapısında 4 pirol halkası ile oluşturur.
  • Vitamin B12 yapısınada katılır.
  • 4 meten (=CH-) bağı yapar.
  • İnaktif formu Porphyrinogen
  • Renk koyu kırmızı/mor
  • Fluoreasan

Hem Proteinler: ☆☆☆ Kesin Bil !

☆Hemoglobin →Oksijen Transportu

☆Miyoglobin →Okksijen Transportu

☆Sitokromlar →Electron Transport

☆Katalaz→H2O2 Kullanımı

Kliniksel Öneme Sahip Porfirinojenler :☆☆☆Kesin Bil !

Uroporfirinojenler

Coproporfirinojenler

Protoporfirinojenler

Çözünürlükleri:

  • Karboksilat guruplarının sayısına bağlıdır. Daha az karboksilar gurubu olna daha kolay çözülür ve atılır.

Uroporfirinojenler 8 Karboksilat

Coproporfirinojenler 4 Karboksilat

Protoporfirinojenler 2 Karboksilat

Porfirinojenlerin Özellikleri:

  • Renksiz
  • Fluoresan değil
  • Kolayca porfirinlere oto-okside olurlar, özellikle düşük pH da

Reaksiyon 1 (ALA Sentaz)

  • İlk reaksyionda ALA Sentaz enzimi görev alır. ☆☆☆
  • Yer: Mitokondri☆☆
  • ALA’ı Ala ile karıştırmayın!
  • ALA sentazın iki izoenzimi var
    • “housekeeping” version
    • erythroid-specific version

Reaksiyon 2 (ALA Dehidrataz)

  • İkinci reaksyionda ALA Dehidrataz enzimi görev alır. ☆☆☆
  • Yer: Sitoplazma☆☆
  • Porfobilinojen ile porfirinojen’i karıştırmayın!
  • Pirol halkası ve yan zincir oluşumu
  • Bu reaksiyonda Porfobilinohen oluşur !
  • Sitoplazmaya geçen ilk form ve inaktif form dur☆☆☆
  • Schiff-bazı mekanizması için Çinko gereksinir.

Porfirinojenler Üzerine …

  • TÜM porfirinojenler kendiliğinden okside olarakporfirinleri oluşturabilir.
  • Yalnızca protoporfirin hem yapımına gider. vitamin B12,ve klorofil öncülüdür,
  • Uro-1 ,copro-1’ne dönüştürülebilir, fakat copro-1 daha ileri gidemez.
  • İnaktif formdan aktif forma geçiş mitokondride olur. ☆☆☆

☆☆☆Mitokondiride gerçekleşir.

☆☆☆Hem’in ilk basamağı.

Macintosh HD:Users:huseyinesmer:Desktop:Ekran Resmi 2017-12-03 18.37.28.png

☆☆☆Mitokondride

☆☆☆Sitoplazmada

☆☆☆İnaktif Formu

Hem Nerelerde Sentezlenir ?

Önemli olarak en çok kemik iliği sonra karaciğerde sentezlenir.Vücüdun her tarafında yer alır.

Hem ilk olarak dalakta oluşur ! ☆☆☆

Hem Sentezinin Düzenlenmesi: ☆☆☆

Karaciğer de:

  • ALA sentaz hız-sınırlayıcı dır. ☆☆☆ Fazla hem sentezinde sentezi durdurur
  • ALA sentaz kısa bir yarı-ömre (~1 saat) sahiptir
  • ALA sentaz [heme] tarafından regüle edilir.
    • Hem ALA sentaz geninin transkripsiyonunu inhibe eder.
    • Hem ALA sentaz geninin translasyonunu inhibe eder.
    • Hem ALA sentazın mitokondriye transferini inhibe eder.
    • Hem ALA sentaz aktivitesini inhibe eder.

Eğer hem gereğinden fazla üretilirse….

  • Aşırı hem, hemin’e (Fe+++) okside edilebilir.
  • Hemin de aynı zamanda ALA sentaz inhibitörüdür.
  • Hemin bazı porfiriaların tedavisinde kullanılır.
  • Hem sentezinde tampon görevi gören enzim: ALA Sentaz☆☆☆
  • Bunu ilaçlarla yapan: Karaciğer☆☆
  • Genetik olarak yapan: Eritrositler☆

Hem Sentezinin İndüksiyonu:

Karaciğer de, ALA sentaz aktivitesi birçok ilaçlar, steroidler ve diğer kimyasallar tarafından indüklenir. (Karaciğerde ilaçlar üzerinden uyarılır)

Hem Sentezinin Düzenlenmesi:

Erithroid hücreler de:

  • Erithroid ALA sentaz’ın mRNA sı 5′-untranslated bölgesinde “iron-responsive element”(demire-duyarlı kısım)
  • Hipoksi ALA sentaz üretimini stimüle eder. ☆☆☆
  • Erithropoietin ALA sentaz üretimini stimüle eder. ☆☆☆
  • Barbiturat ve benzer ilaçlar erithroid hücrelerde ALA sentaz üzerinde herhangi bir etkileri yoktur. ☆☆☆

Basamak 1: Bilirübin Oluşumu:

Hem oksigenaz

Heme Biliverdin

  • Enzim: Hem Oksigenaz
  • Yer : Dalak; Hemden biliverdin oluşur ve Dalakta olur☆☆☆
  • Sonra Biliverdin’de Biliverdin Redüktaz ile Bilirübin olur

Basamak 2: Bilirübin Serumda Taşınımı

  • Bilirübin suda-çözünür Değildir
  • Bilirübin kanda Serum Albumin’e, bağlanarak taşınır☆☆☆

Basamak 4: Konjügasyon

  • Hepatositlerde Düz ER UDP-glukuronil transferaz (UDPGT) içerir ☆☆☆Enzimi Bil.Bu enzim sayesinde Billuribin konjuge olur.
  • Glukuronidasyon (konjugasyon):Karaciğer xenobiotiklerin suda-çözünürlüğünü artırmak için kullandığı yaygın bir reaksiyondur
  • UDPGT’ın iki izoformunu gerektirir
  • Bilirübine iki glukuronid takılır

Basamak 3: Bilirübin Karaciğer Hücrelerine Girer

  • Bilirübin serum albüminden ayrılmalıdır
  • Ayrışmayı kolaylaştıranlar:
    • asidozis
    • Yağ asitleri, ilaçlar, boyalar
    • hematin
  • Karaciğer de bir transporter ayrışmış bilirübini taşır
  • Hücre içerisinde, ligandin bilirübini bağlar

“Direct” ve “Indirect” Bilirübin

  • Konjuge edilmiş bilirübin suda-çözünür; ☆☆☆
  • Unconjugated bilirübin çözünmez☆☆☆
  • Bilirübin (BR) van den Bergh reaksiyonu ile ölçülür
  • Suda-çözünür (conjugated) BR “Direct” BR olarak adlandırılır☆☆☆
  • Suda-çözünmeyen BR (unconjugated, albumin’e bağlı) “Indirect” BR denir☆☆☆

Basamak 5: Safraya katılım

  • Conjugated bilirübin “ATP-driven transporter” tarafından safraya pompalanır

Urobilinogenler ne olur?

  • Absorbe edilmeyen urobilinogenler:
  • Urobilinlere dönüştürülür
  • Fecese rengini (kahverengi-turunç) veren pigmentlerdir

Reabsorbe edilen urobilinogenler ne olur?

  • Bir kısmı tekrar karaciğere döner
    • Tekrar bilirubin’e okside edilebilir
    • Urobilinogenler ve bilirübin konjüge edilerek safraya verilir (enterohepatik sirkulasyon)
  • Bazısı da idrar ile atılır

Basamak 6: İnce barsak ve ötesi…

  • Safra önce safra kesesine, sonra ince barsağa gider
  • ileum ve colon içerisinde, bakteriyal glukuronidazların etkisi ile, BİLİRÜBİN OLUŞUR☆☆☆
  • ☆☆☆Karaciğerde Bilirubin aktif hale gelir.Özel bir transporterla safraya pompalanır.Oradan bağırsağa gidip bildiğimiz bilirubin olur.

Normal Bilirübin Atılımı:

  • urobilinogenler ve urobilinler’in günlük fecesle atılan miktarı 40-280 mg
  • urobilinogenler in idrarla atılımı 0.2-3.3 mg/gün

İdrar’da Bilirubin:

  • Bilirübin idrarda görülmez☆☆☆
  • Yanlızca conjugated BR idrarda görülebilir
  • Buda yanlızca conjugated BR in kanda düzeyleri çok yüksek olduğunda meydana gelir

Kanda Bilirübin Fazlalığı☆☆☆ (Sarılık)

Unconjugated: ☆☆☆

  • ARTMIŞ Billurubin oluşturulması(artmış sentez)
  • Karaciğere alımında defekt
  • Eksik konjugasyon

Conjugated: ☆☆☆

  • Safraya taşınımında defekt
  • Safra kanallarının tıkanması
  • Karaciğer hücre hasarı olduğu durumlar (ör., siroz ve hepatit), Plazmada her iki (conjugated ve unconjugated) BR de görülebilir.

Sarılık:

  • Pre-Hepatik
  • Hepatik
  • Post-Hepatik

Bilirübin Metabolizması Anomalilikleri:

  • Sarılık (icterus) İlk belirtisi kanda Billuribin artmasıdır .
  • Deride renk kaybı Kahverengi-sarı
  • Derinin sertleşmesi elastin, kaybından kaynaklanır, ayrıca sarılığın temel nedeni yüksek bilirübin affinitesidir

Pre-Hepatik Sarılık:

  • Genellikle hemolitik prosesler sonucu oluşur
  • Aşırı RBC yıkımı ile çok fazla oluşturulan BR karaciğerin kullanma kapasitesini aşar
  • Plazmada Indirect Billuribin ARTMIŞTIR
  • Plazma ve idrarda Urobilinogen ARTMIŞTIR

Hepatik Sarılık:

Karaciğer hasarı (siroz,hepatitler):

  • Billuribin alımında yetersizlik
  • Billuribin konjügasyonun da yetersizlik
  • Urobilinogenlerin alımında yetersizlik
  • Conjugated ve/veya unconjugated Billuribin’in kana sızması

Porfirialar: ☆☆☆

  • Hem sentezinin bloke olması ile sentezin tamamlanamaması sonucu
  • Telafi edici mekanizmaların çok daha fazla hem yapma gayreti
  • Bazen de, araürünlerin birikmesi

Post-Hepatik Sarılık:

  • Safra kanal tıkanıklığı
  • Urobilinogen AZALIR
  • Kanda Billuribin ARTAR (conj. & unconj.)
  • İdrar: urobilinogen yok, Conjugated Billuribin ARTAR
  • Feces: açık kahverengi/kireçimsi ( urobilin yok)

Kurşun Zehirlenmesi:

Kurşun zehirlenmesi porfiriaların semptomlarına benzer özellik gösterebilir. Niçin?

  • Kurşun, Zn++ değişimi ALA dehidrataz, ¯ activitesinde ve ALA birikmesi
  • Kurşun ferroşelataz inhibitörüdür, protoporphyrin IX birikir

Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipucu verebilir…

  • Eritrositlerde Protoporpfirin IX ARTIŞI kurşun toksitesine işaret edebilir.
  • İdrarda Coproporfirin ARTIŞI
  • İdrarda ALA ARTIŞI
  • Eritrositlerde¯ ALA dehydratase AZALIŞI

Safra Oluşumu ve Sekresyonu:

  • Safra pigmenti (bilirübin) dalak,kemik iliği ve karaciğerde oluşur.
    • Hemoglobinden türeyen demir içermeyen hem grupları Billirübin’i oluşturur.
  • Serbest bilirübin glukuronik asit ile birleşerek konjuge bilirübin’ü oluşturur.
    • Safra içerisine salınır
  • İnce barsakta bakteriler tarafından urobilinojene dönüştürülür.
    • Urobilinojen ince barsaktan absorbe edilir ve hepatik vene girer.
      • Tekrar ya böbrekler tarafından filtre edilir ya da idrarla atılır.

Peroksizom:

  • Kolesterol ve safra asidi biyosentezine katılır.
  • Çok uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması.
  • H2O2 metabolizması.

Safra Asidi Metabolizması:

  • Kolesterolün major atılımı yoktur. Çünkü insanlarda steroid halka yıkılamaz.
  • Primer safra asidleri İyi emulsifiye ajanlardır.
  • Safra asitlerinin konjugasyonu Glisin ve Taurin ile Amid bağı yapar☆☆☆

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.