Pürin ve Pirimidin Metabolizması Biyokimya Ders Notu / Tıp Fakültesi Dönem 2

7-Pürin ve Pirimidin Metabolizması

• Pirimidin nükleotidlerinin de novo sentezinde de pürin nükleotidlerinin de novo sentezindeki gibi PRPP, glutamin, CO2 , aspartat ve timin nükleotidleri için H4- folat türevleri gereklidir. 
★★★
• Prekürsör amino asitler, riboz-5-fosfat, CO2 ve NH3’tan de novo olarak pürin ve pirimidin nükleotidleri sentezlenebilir

Pürin ve Pirimidinlerin Vücuda Alınımı : ★★★

Besinlerde nükleik asitlerin yapı taşları olarak nükleotidler bulunur.

Hücre içeren besinlerle nükleik asitler alınır.

• Nükleik asitler, mide enzimlerinden etkilenirler ve duodenumda pankreas nükleazlarının etkisiyle parçalanırlar.

1)Pankreas ribonükleazı, RNA’yı, pirimidin mononükleotidleri ve pirimidin 3I-fosfat kalıntısı ile son bulan oligonükleotidleri serbestleştirmek suretiyle hidroliz eder. ★★★

• Pürin-Pirimidin yıkımında ilk enzim duodenumda bulunan pankreas nükleazları. ★★★

2)Deoksiribonükleaz: Mg2+ ve Mn2+ iyonları varlığında etki gösterir ve spesifik olarak DNA’yı oligonükleotidlere hidroliz eder. ★★★

3)Diesterazlar: ★İnce bağırsak mukozasında oluşurlar .Oligonükleotidleri mononükleotidlere hidroliz ettiğine inanılmaktadır .

4)Nükleotidazları ve Bağırsak Fosfatazları: ★İnce bağırsakta serbestleşen mononükleotidleri hidroliz ederler nükleozid ve fosfat’a ayrılırlar.

5) Nükleozid Fosforilazlar : ★

Nükleozidlerin N-glikozid bağı, dalak, karaciğer, böbrek, kemik iliği gibi çeşitli dokularda bu enzimin rol aldığı reaksiyonda koparılır.

6)PRPP : Sindirimin’de 6.enzimi sayılır.

• Pürin-Pirimidin sentezinde ilk gerekli olan molekül PRPP (İlk uyaran molekül) ★★★
• Memeli hücrelerinde serbest pirimidin bazlarından pirimidin nükleotidlerini oluşturmak için yol yoktur.

1)Pürin Nükleotidlerinin De-Novo Sentezi: ★★★★

• 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) oluşması
• PRPP’tan inozin monofosfat (IMP) oluşması
• IMP’tan adenozin monofosfat (AMP) ve guanozin monofosfat (GMP) oluşması

Glutamin+PRPP→IMP→AMP/GMP→DNA/RNA ★★★

PRPP, pirofosfat transfer eden riboz-5-fosfat pirofosfokinaz (PRPP sentetaz) adı verilen bir enzimin katalizlediği bir reaksiyonda, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılmasıyla ortaya çıkan riboz-5-fosfat ve ATP’den oluşur. ☆

.

Purin Sentezinin Düzenlenmesi:

İntrasellüler PRPP konsantrasyonu en önemli düzenleyicidir.

PRPP oluşumu AMP, GMP, IMP ile inhibe olur.

XMP oluşumu GMP ile ve adenilosüksinat oluşumu AMP ile inhibe olur

2)Pirimidin Nükleotidlerinin De-Novo Sentezi: ★★★

Hücrenin sitozolünde bulunan karbamoil fosfat sentetaz II tarafından katalizlenen bir reaksiyonda glutaminden kaynaklanan NH3 ile bikarbonat halindeki CO2’in ATP’den sağlanan enerji yardımıyla karbamoil fosfat oluşturmasıyla başlar

riboz-5-fosfat, pirimidin bazı oluştuktan sonra, PRPP’tan transfer edilerek baza eklenir .

Pirimidin halkasının atomları, aspartat, CO2 ve glutaminden sağlanır . ☆☆☆

2ATP+CO2 (HCO3)+Glutamin (NH3) Karbamoil Fosfat ☆☆

Karbamoil Fosfat Sentetaz 2

Pirimidin Sentezinin Düzenlenmesi:

Karbamoil fosfat sentetaz II (CPS II) ve aspartat transkarbamoilaz enzimleri allosterik olarak düzenlenebilen enzimlerdir. Aspartat transkarbamoilaz, CTP tarafından inhibe edilir

1)Pürin Nükleotidlerinin Yıkılımı: ★★★

Pürin nükleotidleri başlıca karaciğerde yıkılırlar. 5‘-nükleotidaz etkisiyle fosfat grubunun ayrılmasıyla başlar; pürin nükleozid fosforilaz etkisiyle sürdürülür; son olarak ksantin oksidaz etkisiyle ürik asit oluşur .

• Pürinlerin son ürünü : Ürik Asit’tir toksik bir maddedir. Karaciğerde üreye çevrilir. ★

2)Pirimidin Nükleotidlerinin Yıkılımı:

Pirimidin nükleotidleri defosforile olarak nükleozidlere dönüşürler.

Nükleozidler riboz-1-fosfat ve serbest pirimidin bazlarına yıkılırlar.

• Serbest pirimidin bazlarından sitozin, urasile deamine edilir. ☆☆☆
• Urasil, β-alanine dönüştürülür. ☆☆☆
• Timin, β-aminoizobütirata dönüştürülür ☆☆☆

☆β-alanin, CO2, NH3 ve β-aminoizobutirat, pirimidin katabolizmasının son ürünleridir

☆Pirimidin azotu sonunda üre şeklinde idrarla atılır

Pürin nükleotidlerinin kurtarma tepkimeleri ile serbest pürin bazlarından sentezi /Oku sadece

Pürin kurtarma yolu (yan yol) olarak adlandırılan ve de novo pürin sentezinden çok daha basit olan serbest pürin bazlarından nükleotid sentezinde daha az enerji harcanmaktadır.

Adenin, guanin ve hipoksantinden tek bir tepkime ile nükleozid monofosfat elde edilmektedir.

• AMP sentezini adenin fostoribozil transferaz (APRT), IMP ve GMP sentezini ise hipoksantin guanin fosforibozil transferaz (HGPF) katalizlemektedir.

• Her iki tepkimede riboz fosfat kaynağı olarak PRPP kullanılmaktadır.

Pürin Katabolizması Bozuklukları:

Gut: Bunu bil yeter !! ★★

• PRPP sentetaz enzim eksikliğinde olur. ★★
• Primer olarak kanda aşırı miktarda ürik asit bulunması ile karakterize bir hastalık tablosudur.
• Gut, kanda ve dokularda ürik asit konsantrasyonunun artmasına bağlı bulgularla karakterizedir. Gut tedavisi için ksantin oksidazı inhibe eden allopurinol kullanılır.

Ksantinüri:Ksantin oksidaz eksikliği nedeniyle ksantin böbrek taşları oluşumu ve hipoürisemi ile karakterizedir.

 

• Hipoksantin-Guanin Fosfo Ribozil Transferaz(HGPRT) eksikliğinde Lesch-Nyhan sendromu gelişir.
• Adenozin Deaminaz eksikliğinde İmmün yetersizlik
• Pürin Nükleozid Fosforilaz eksikliğinde İmmün yetersizlik
• Adenin-Fosforibozil Transferaz eksikliğinde renal taş oluşumu